Sirtuins家族研究进展综述
Sirtuins是一组高度保守的NAD⁺依赖的组蛋白和非组蛋白去乙酰化酶，在从酵母到人类的物种中广泛存在，它们最初作为酵母的沉默信息调节因子被发现，后来被证实是连接细胞代谢状态（特别是NAD⁺水平）与基因表达、细胞应激反应和衰老过程的关键分子。
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基础生物学研究：从发现到功能拓展
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发现与命名：
- 酵母：最早在酿酒酵母中发现，命名为Sir2 (Silent Information Regulator 2)，负责沉默交配型位点、rDNA和端粒，维持基因组稳定性。
- 哺乳动物：随后在哺乳动物中发现了7个同源基因，命名为SIRT1至SIRT7，构成了Sirtuin家族。
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结构与分类：
- 结构：所有Sirtuins都包含一个高度保守的催化核心域，负责结合NAD⁺和底物蛋白，其N端和C端则差异较大，决定了它们不同的亚细胞定位和功能特异性。
- 分类：根据亚细胞定位，可分为三类：
- I类 (核质型)：SIRT1, SIRT2, SIRT6, SIRT7，主要定位于细胞核和细胞质，功能多样。
- II类 (核质穿梭型)：SIRT3, SIRT4, SIRT5，主要定位于线粒体，但也存在于细胞核，是细胞能量代谢的核心调控者。
- III类 (核型)：SIRT6，主要定位于细胞核，参与DNA修复、基因组稳定性和炎症调控。
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核心催化功能：
- 经典功能：去乙酰化：这是Sirtuins最广为人知的功能，它们催化赖氨酸残基上的乙酰基团水解，这个过程需要消耗NAD⁺，并生成烟酰胺和O-乙酰基-ADP核糖。
- 新兴功能：近年来研究发现，Sirtuins还具有多种非去乙酰化酶活性，包括：
- 去琥珀酰化/去丙二酰化/去巴豆酰化：特别是SIRT3, SIRT4, SIRT5，它们是线粒体蛋白翻译后修饰的关键调控者。
- ADP-核糖基转移酶活性：将ADP-核糖基团转移到靶蛋白上。
- 去脂酰化活性：例如SIRT6可以去除长链脂肪酸，调控脂代谢。
核心功能研究进展：Sirtuins如何调控生命活动？
Sirtuins通过调控关键蛋白和通路,深刻影响着细胞的核心生命活动。
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代谢调控：
- 能量代谢：Sirtuins是细胞能量感应器，当细胞能量水平高时，NAD⁺水平升高，激活Sirtuins，促进能量产生和消耗。
- SIRT1：激活PGC-1α（线粒体生物合成的关键因子），促进糖异生和脂肪酸氧化；抑制脂肪生成。
- SIRT3/4/5：被称为“线粒体守护者”，SIRT3激活多个线粒体代谢酶（如IDH2, LCAD），促进TCA循环和氧化磷酸化，SIRT4抑制谷氨酰胺分解，SIRT5调控尿素循环和脂肪酸氧化。
- 脂质代谢：SIRT1通过抑制SREBP-1c（脂质合成的主转录因子）来减少脂肪合成，SIRT6也参与抑制脂肪酸合成。
- 能量代谢：Sirtuins是细胞能量感应器，当细胞能量水平高时，NAD⁺水平升高，激活Sirtuins，促进能量产生和消耗。
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基因组稳定性与DNA修复：
- SIRT1：参与DNA双链断裂修复（通过调控Ku70, NBS1等），维持端粒稳定性，抑制肿瘤发生。
- SIRT6：是DNA修复和基因组稳定性的核心蛋白，它通过组蛋白H3K9和H3K56的去乙酰化，招募DNA修复蛋白到损伤位点，参与基础修复、端粒维持和抑制转座子活性，SIRT6缺失的小鼠表现出早衰表型。
- SIRT7：参与rDNA转录和稳定性，抑制rDNA的不稳定性，这是基因组不稳定性的一个重要来源。
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衰老与长寿：
- 酵母与线虫：Sir2的同源蛋白被证明可以延长这些简单生物的寿命。
- 哺乳动物：情况更为复杂，SIRT1的过表达可以改善老年小鼠的健康状况，延长其健康寿命（Healthspan），但总寿命（Lifespan）的延长证据不一，SIRT6的过表达则能显著延长小鼠的寿命，目前的主流观点是，Sirtuins主要通过抵抗与年龄相关的疾病（如代谢综合征、心血管疾病、神经退行性疾病）来延长“健康寿命”。
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炎症与免疫：
（图片来源网络，侵删）- SIRT1：通过去乙酰化NF-κB的p65亚基，抑制其转录活性，从而抑制促炎因子的产生，发挥抗炎作用，在败血症、炎症性肠病等疾病中具有保护作用。
- SIRT6：同样通过抑制NF-κB通路，并促进HIF-1α的降解，在多种炎症模型中发挥关键的抗炎作用。
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细胞应激反应：
Sirtuins是细胞应对氧化应激、热应激等压力的关键调控者，它们通过激活抗氧化通路（如SIRT1-FOXO）、维持线粒体功能来增强细胞的生存能力。
Sirtuins与人类疾病
Sirtuins功能的失调与多种重大疾病密切相关,使其成为极具吸引力的药物靶点。
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代谢性疾病：
- 2型糖尿病：SIRT1和SIRT3的活性降低与胰岛素抵抗密切相关，激活SIRT1可以改善胰岛素敏感性。
- 非酒精性脂肪肝病：SIRT1和SIRT3的激活可以抑制肝脏脂肪堆积，改善肝脏炎症和纤维化。
- 心血管疾病：SIRT1通过保护血管内皮细胞、抑制心肌细胞肥大、改善心脏功能来对抗动脉粥样硬化、心肌缺血和心力衰竭。
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神经退行性疾病：
- 阿尔茨海默病：SIRT1通过激活PGC-1α促进线粒体功能，减少Aβ淀粉样蛋白的产生，并清除Tau蛋白的过度乙酰化，具有神经保护作用。
- 帕金森病：SIRT1和SIRT3可以保护多巴胺能神经元免受氧化应激和蛋白聚集（如α-突触核蛋白）的损害。
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癌症：
- Sirtuins在癌症中扮演着“双刃剑”的角色。
- 抑癌作用：SIRT1, SIRT6, SIRT7通过维持基因组稳定性、抑制致癌转录因子（如c-Myc, HIF-1α）和促进DNA修复来抑制肿瘤发生。
- 促癌作用：在某些情况下，SIRT1和SIRT6可以通过抑制p53等肿瘤抑制因子，帮助癌细胞在应激条件下存活，促进肿瘤侵袭和转移，这种双重性使其在癌症治疗中具有挑战性。
- Sirtuins在癌症中扮演着“双刃剑”的角色。
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炎症性疾病：
如前所述,SIRT1和SIRT6的抗炎功能使其在败血症、关节炎、炎症性肠病等疾病的治疗中具有巨大潜力。
Sirtuins作为药物靶点的研究进展
调控Sirtuin活性是当前药物研发的热点。
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激活剂：
- 第一代激活剂：白藜芦醇：从红葡萄中发现的多酚类物质，是首个被广泛研究的SIRT1激活剂，但其体内活性、选择性和生物利用度存在争议，更多是作为研究工具。
- 第二代激活剂：SRT2104等：对SIRT1具有更高的选择性和生物利用度，在临床试验中显示出改善代谢健康的潜力，但尚未上市。
- NAD⁺前体：如烟酰胺核糖和烟酰胺单核苷酸，它们通过提高细胞内NAD⁺水平，间接激活所有依赖NAD⁺的Sirtuins和PARPs，在动物模型中显示出抗衰老和改善代谢的显著效果，已进入多项临床试验，被认为是目前最有前景的策略之一。
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抑制剂：
虽然激活剂更受关注,但选择性Sirtuin抑制剂对于研究其功能以及在特定癌症（尤其是那些依赖Sirtuin促癌活性的肿瘤）的治疗中也具有重要价值，EX-527是常用的SIRT1选择性抑制剂。
